北大生物：从产品开发到商业化生产 一站式生物制药赋能平台

　　2020年7月8日，北大未名(合肥)生物制药有限公司(简称：北大生物)巢湖基地投产仪式在合肥半汤生物经济试验区的北大未名生物医药产业园隆重举行。

　　该仪式的顺利举行标志着北大生物巢湖基地的生产全面运行启动，代表着北大生物CDMO战略规划的切实落地。北大生物为中国乃至全球客户提供生物医药从产品开发到商业化生产的全过程、定制化的一站式服务，实现打造中国优秀CDMO企业，助力生物医药研发、造福患者的使命。

　　一、乘势而上，借力医药行业创新发展

　　生物药是制药行业近年来发展势头最迅猛的行业之一。全球最大的企业增长咨询公司弗若斯特沙利文的报告指出，中国生物药的市场规模由2014年的1167亿元人民币增长至2018年的2622亿元人民币，年复合增长率为22.4%。预计2018年至2023年会以19.6%的年复合增长率增长，于2023年达到6412亿元人民币的市场规模，为中国生物药参与者带来重大机遇。

　　CDMO行业快速发展的驱动因素受益于全球生物医药市场迅速发展。CDMO行业对于技术水平、管理能力、知识产权保护等方面具有较高的要求，随着中国CDMO企业综合技术水平和综合管理体系的持续提升、知识产权法律的逐渐完善，中国的CDMO企业已经成为北美、欧洲和日本的CDMO企业强有力的竞争对手。未来中国CDMO行业发展趋势主要体现在国内CDMO企业凭借成本优势和技术积累实现产业链升级。

　　1. 成本优势突出。临床样品的生产环节所用成本占新药研发总成本超过30%，而我国具备低成本优势，在我国进行外包生产可以使生产成本下降40-60%， 即新药研发总成本下降15%以上。全球CDMO业务向亚洲转移，中国的CDMO行业迎来发展契机，国内相关企业将受益。

　　2. MAH制度带来政策红利。国家相继出台了包括药品上市许可持有人制度(Marketing Authorization Holder，MAH)、4+7带量采购等在内的多项政策法规和措施来调整产业结构、推进药价调整、加强质量监管。其中MAH制度的出台给CDMO行业的发展奠定了政策和法律基础，也同时引爆了整个行业。2015年11月，人大常委会授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、 浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点。2016年6月，国务院办公厅发布了正式版本的《药品上市许可持有人制度试点方案》。2019年8月26日，历经多年讨论的《中华人民共和国药品管理法》(2019年修订)经第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议通过，于2019年12月1日正式施行。历经四年的试点工作之后，MAH制度以整章的形式出现在新版的《药品管理法》中，标志着药品上市许可持有人制度成为了一项全国通行的正式制度。药品上市许可持有人制度是一种在众多发达国家使用的药品上市、审批制度，其核心在于上市许可与生产许可管理的分离。该制度下，上市许可持有人可将产品委托给不同的生产商生产，并对药品的安全性、有效性和质量可控性负责。《医药工业“十二五”发展规划》中明确“鼓励发展合同研发服务，提升药品质量安全水平，加强企业技术改造，优化对外贸易结构。大力发展生物技术药物、化学药新品种，促进医药工业转型升级和快速发展。”MAH制度的施行，使得CDMO企业迎来重大发展机遇。缩短研发周期、降低研发成本、持续创新投入成为医药企业面对未来的共识，与CDMO企业的合作，也日渐成为制药企业的优先选择。

　　3. 高技术附加值的效率要求。传统制药企业各自为战，产能的冗余重复建设以及利用率低下、品质的落后、品类的重复造成严重浪费；另一方面，创新药企研发成果转换困难，动力不足，创新水平不高，成为制约中国制药企业前进发展的重要因素。传统制药企业新建一座具备生产临床三期试验用药物或已获批准上市药物能力的GMP标准生产厂房，至少需要数亿元的投资和3～5年的时间，单纯依靠企业自身进行生产已无法满足提高生产效率并最终降低成本的需求。药企倾向于高效率、专业化的外包服务，带动CDMO企业向高附加值业务延伸。

　　凭借对行业动向的敏锐观察力，北大生物紧跟前沿创新发展，满足客户的多样化需求，旨在为其提供量身打造的定制化、专业化、一站式、全产业链条的技术开发及生产服务。创新药企新建生产线所需要的大量费用和时间得以节省下来，将资源集中于药物研发和临床实验上。创新药企获得上市许可持有人的药品批准文号，亦可委托北大生物进行商业化的生产和销售，帮助客户切实降低研发成本、分担研发风险、缩短研发周期。

　　北大生物认为CDMO行业的发展，在产业链向上、下游延伸以及产能的小型化、多功能、灵活配置等方面应越来越受到重视。因此北大生物亦向上游研发端发展，与临床前CRO融为一体。扩充研发业务有利于北大生物介入更多还处于药物研发早期的项目，更早绑定客户业务关系，为后续承接CDMO生产业务起到导流作用。通过大量承接临床阶段项目，形成“蓄水池”，随着药品研发的推进，公司凭借自身的技术能力、与客户长期合作形成的粘性，实现上下产业链的联通。

　　二、不忘初心，探索CDMO市场新模式

　　药物开发是一项高技术、高投入、高风险、长周期的复杂系统工程，主要分为药物发现及前期研发、临床前药学实验、工艺合成、临床试验及商业化生产五阶段。根据外包服务阶段的不同可以划分为CRO和CMO，随着CMO市场趋于成熟，还衍生出定制生产(CDMO)、产研结合(CRO+CMO/CDMO)等多种模式。

　　CMO(Contract Manufacture Organization)即“医药生产外包服务”，主要是接受制药公司的委托，提供产品生产时所需要的工艺开发、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产(如粉剂、针剂)以及包装等服务。

　　CRO(Contract Research Organization)即合同研究组织，临床前CRO为制药企业提供早期的研发服务，作为CDMO业务产业链的上游，成为重要的产业前端延伸，其提供早于CDMO阶段的技术开发和研究服务，主要包含两点：第一是早期的新药发现阶段的研究，其包含靶点选择和证实、先导分子的制备及优化、早期安全测试等服务，以及临床前阶段的技术研究和开发，其中包含安全性评估研究——主要为实验室研究、药理毒理研究等，以及制药工艺和技术方面的研究。

　　CDMO(Contract Development & Manufacture Organization)，是指定制研发及生产服务机构。相比于CMO，高技术附加的CDMO服务获取可持续性商业订单的能力更强，盈利空间更大，在项目执行中能够更快速地延伸和扩充专业技术储备，据RootsAnalysis(一套专业根系分析软件)预测，在竞争白热化及需求多样化的驱动下，CMO行业将逐渐向拥有独立无形资产、创造更高价值的高端药物定制生产(CDMO)演变。

表1：各阶段医药外包服务概况

资料来源：渤海证券研究所

　　北大生物作为生物制药CDMO专业服务机构，拥有细致的CMC开发和合规的临床生产能力，可以为全球客户提供从产品开发、工艺研发、临床样品生产、国内外注册申报到商业化生产的外包服务，真正打造一站式服务平台，与客户进行深度绑定。北大生物核心业务主要包括：

　　1.细胞株开发及细胞库建库。提供细胞株的研究、设计、构建和开发，为临床和商业生物制品生产开发筛选高产稳定的细胞株，以及细胞库建库和鉴定服务。

　　2.细胞培养工艺开发：包含原液培养基筛选优化、细胞培养工艺开发、放大培养工艺开发和优化、工艺参数优化等。

　　3.蛋白纯化工艺开发：包含层析工艺开发和优化、高效填料对比筛选、除病毒及灭活工艺开发等。

　　4.制剂处方和工艺开发：包含冻干工艺优化、制剂处方优化、配液工艺优化、影响因素实验、不同剂型比较研究、包装材料和完整性检测等。

　　5. 分析检测方法开发和质量研究：包含检测方法开发、生物分析方法开发、生物安全检测、稳定性研究及检测、抗体理化表征分析、生物活性分析等。

　　6. 监管服务支持和药品注册事务。提供合规CMC指导，符合ICH，中国国家食品监督管理局、美国FDA和欧盟EMA指南。帮助全球药品注册申报，提交临床试验申请、注册和商业化授权申请。

　　三、潜心致力，构建国际化CDMO行业生态

　　北京北大未名生物工程集团有限公司(简称：未名集团)成立于1992年，是北京大学三大产业集团之一，主要从事生物经济体系的建立和生物经济产业的发展，重点投资生物医药、生物农业、生物能源、生物环保、生物服务、生物智造六大领域，现已发展成为中国现代生物产业的旗舰企业和中国最具国际竞争潜力的企业集团之一。未名集团对于生物医药领域产业布局的战略研究和探索超过20年，经过多年筹划和准备，2014年在巢湖经济开发区启动了北大未名生物医药产业园一期的建设，致力于将产业园打造成最具规模、世界一流的抗体药物生产基地。2018年4月28日上市公司山东未名生物医药股份有限公司(简称：未名医药，股票代码002581)发布关于使用募投资金及超募资金兴建CDMO项目公司——北大生物，确立了生物制药CDMO作为未来重要的新业务方向，正式踏入生物医药CDMO业务领域。经过2年紧锣密鼓的筹备，北大生物付出了巨大努力，克服了诸多障碍，高效地完成了装修工程、设备和公用设施的安装、调试和验证等重要工作，打造了GMP标准的生产设施和符合欧美以及中国GMP管理标准的质量体系，为巢湖基地的生产运行奠定了坚实基础。

　　北大生物是上市公司未名医药的全资子公司，于2018年6月7日在安徽巢湖经济开发区设立，拥有大产能以及GMP标准的工业化生产设施，为CDMO服务奠定坚实的产能基础，担负起为客户提供落地的临床阶段至商业化生产阶段解决方案的重要功能。北大生物巢湖基地坐落的安徽巢湖经济开发区在皖江城市带承接产业转移示范区“一轴双核两翼”的规划布局中，既在沿江“轴线”之上，又在合肥、芜湖“两核”之间，更是皖江城市带、合肥经济圈和南京都市圈的交汇中心，区位优势得天独厚，配套完善。我国的生物医药产业主要聚集在长三角地区，大量的生物技术研发、生物医药生产企业及人才聚集于此，随着长三角一体化的深入推动，安徽也被纳入长三角一体化发展的版图中。北大生物利用区位优势，深化同长三角地区生物医药研发机构的合作，承接其研发及生产订单，具有产业聚集效应的天然优势。

　　北大生物目前配备了国际一流的专业化团队，具有丰富的抗体药物、重组蛋白等大分子药物的研发和生产经验，厂房与设施基于美国FDA、欧盟EMA和中国NMPA的要求设计建设，建立了严格的质量体系和GMP生产规范。北大生物目前拥有巢湖和上海两个基地，巢湖基地拥有40万平米的生产设施，共有3条3*500L原液生产线、1条500L原液中试线、1条200L原液中试线和1条制剂生产线，目前仍有8条2000L原液生产线处于建设中，可提供200L至2000L规模的生物药物GMP生产，生产车间建立的一次性生产平台均配备了GE、Sartorius和PALL等国际知名品牌一次性生物反应设备，能帮助客户快速完成临床样品的生产，加快临床试验及药品上市进度。上海基地拥有5000平米的符合GLP标准的实验室，以及一条符合GMP标准的250L的原液生产线，为客户提供从临床前CRO到临床一期阶段的CDMO服务。

　　北大生物为加强CDMO项目战略布局，强化研发团队和生产能力的建设，进一步打造公司在 CDMO 领域的国际竞争力，通过与博威生物开展整合，承接了其上海的团队和业务，设立了CDMO项目上海基地，由王少雄先生出任北大生物CEO。王少雄先生拥有清华大学生物物理博士学位，美国约翰霍普金斯大学医学院博士后，后供职于强生、诺华和安进等大型跨国制药公司全球生物制药和生物分析部门担任资深科学家，在美国领导参与了11个单抗药物的研发及产业化，具有15年以上国际、国内生物制药工业经验，擅长大分子药物的整体开发、生物分析和质量研究。2009年回国，在嘉和生物和药明生物工作，主管大分子药物的生物分析与质量研究团队建立；同时负责项目管理，领导了21个单抗的研发，申请14个单抗药物的临床批件，已获批9个；完成1项国际临床I期实验。

　　北大生物上海基地专业团队具备丰富的早期研究阶段的CRO能力和经验，常年为知名大型医药企业和大学研究机构提供临床前CRO阶段的各种服务，目前主要服务客户包括中科院、清华大学等知名研究机构；津曼特、嘉和生物、金凯生物、科济生物、Farmak等国内外生物制药企业；哈药集团、上药集团、昆药集团、双鹭药业、天士力等大型医药集团。北大生物上海基地团队为超过50位客户完成了70余个项目开发服务，除上述主要服务客户外，还包括广东艾迪健生物科技有限公司、浙江道尔生物科技有限公司、盛禾(中国)生物制药有限公司、苏州亚宝药物研发有限公司、成都康弘生物科技有限公司、同宜医药(苏州)有限公司、江苏豪森药业集团有限公司、同济大学、上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海生物制品研究所有限公司、上海歌佰德生物技术有限公司、上海海玫生物科技有限公司、上海海雁医药科技有限公司等，其中包含6个IND申报的项目。项目完成度和满意度均取得优秀评价，客户粘性高。其中科济生物、信立泰、苏州亚宝等多个公司委托的项目均一次性零发补获得临床批件。上海基地将作为巢湖基地的前端平台窗口，利用上海和张江园区作为生物医药创新策源地和重要的产业集群地位，承担为巢湖基地业务引流和技术支持的任务。

　　北大生物作为HKBMIA香港生物医药创新协会的唯一指定先进生物技术平台，聚焦了香港、台湾诸多生物医药企业的关注，同时以其自身优势吸引了一系列国际、国内领先的高科技创新生物制品企业以及两岸的诸多药企前来考察并进行业务洽谈。

　　北大生物是具有系统可扩充性及资源可利用性的智能工厂。北大生物采用制药业“工业4.0”设计理念，将智能制造融入药品研发生产全生命周期中。以多用途、易扩展、高标准为目标，系统集成了包括LIMS在内的实验室管理系统、GMP管理和数据采集电子化，通过计算机软件、网络等，保证数据采集的连续性、自动性，减少各个环节的误差，全面提高运营管理水平，达到及时、高效、安全、节能环保、合规(GMP)等要求。系统包括样品管理、人员管理、仪器管理、文件管理和报表管理等管理模块，实现对分析操作及相关数据的自动化管理；对整个GMP中心事物进行集中管理。并且将平台设置权限分级，不同用户、不同角色可以设置不同查询、查阅和操作权限，根据质量控制部门检测数据评估生产工艺的稳定性、产品质量的可靠性。通过与互联网、供应商和客户的云连接，努力实现“云智造”，客户只需要登陆App，即可了解委托项目研发进展情况、生产稳定情况、检测质量情况，做到全过程可视化。未来相关监管部门，通过接入端口即可了解整个生产过程，极大降低飞检带来的人力、物力、财力成本。

　　生物医药经济具有良好的市场前景，CDMO是生物医药产业发展的必然方向，具有极大的发展潜力。北大生物巢湖基地的生产运行对于合肥及巢湖发展生物医药产业具有重要的意义，增强了区域的生物科技创新实力，未来将持续吸引国际型高端人才汇集，助推合肥生物科技产业集群化发展。北大生物将在各级政府、供应商伙伴的支持下，在各界媒体朋友的监督下，携手广大生物医药同行，共同为降低新药成本、加快研发速度，推动生物医药产业发展以及全体患者做出应有的贡献。

( 编辑：赵融 )